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欧洲四大博彩:出乎意料的有效蛋白滴有助于解释遗传性疾病

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蛋白质内单个结构单元的重复是许多遗传性疾病的原因,但是这种重复如何真正导致疾病仍是未知的。柏林的研究人员研究了重复延伸如何导致多聚症,并发现突变蛋白质之间的吸引力导致它们改变细胞细小液滴中的行为。这种作用方式可以解释许多其他遗传性疾病。

每只手五个手指,每只脚五个脚趾-发育过程中,HOX基因控制着我们整个身体的对称性。这组基因对于沿体轴发育的胚胎的结构至关重要。

HOXD13基因的缺陷会导致手指过长和融合,这是一种发育障碍,被称为合指症(希腊语:syn“ together”,polys“ many”和dáktylos“ finger”)。迄今为止,导致该疾病的分子过程尚不清楚。

柏林马克斯·普朗克分子遗传研究所的Denes Hnisz和Daniel Ibrahim领导的研究小组发现,这种突变导致了化学性质发生改变的蛋白质的产生。HOXD13蛋白与其他分子一起形成称为冷凝物的微小液滴,但这些液滴的组成发生了变化,因此,该蛋白的调节功能受损。科学家团队在《科学》杂志上报告说,这种冷凝物成分的遗传驱动变化可能是遗传性疾病的新机制。

蛋白质液滴击败随机机会

但是为什么蛋白质会在小滴中堆积?这项研究的资深作者之一丹尼斯·赫尼斯(Denes Hnisz)说:“在色拉调料中,醋在油中形成小滴,并且细胞中的某些分子以类似的方式结合在一起,形成蛋白质滴,称为凝结物。” 由于它们的化学性质,这些分子彼此吸引并与环境分开。

Hnisz说,这种现象是出于实际原因而发生的。“要读取一个基因,细胞需要300到500个蛋白质。如果这种巨大的机器必须在偶然的机会在正确的时间和地点组装,那将需要大约100亿年的时间-换句话说,是永远的。” 这就是为什么细胞将特定任务所需的关键分子捆扎成小滴状的包装。

吸引力决定液滴的组成

像冰沙的成分一样,细胞凝结液滴中的蛋白质会根据其化学成分而不同聚集。信用:MPI f。分子遗传学/ Chrysos设计

分子(例如HOX蛋白)由不同的部分组成,其中一些具有相对刚性的三维结构,而其他的称为“本征性无序区域”则柔软而松软。汉尼斯说:“这些分子尾巴像煮熟的面条一样悬挂在蛋白质之外。” “我们认为它们对于细胞凝结物的形成至关重要。”

HOXD13的尾部连续包含大量丙氨酸氨基酸。发育生物学家丹尼尔·易卜拉欣说:“在患有多指症的患者中,丙氨酸尾巴从健康的15个残基序列扩展到至少另外7个残基,”专门研究遗传性骨骼畸形的发育生物学家丹尼尔·易卜拉欣说。遗传学家Stefan Mundlos于1996年首次报道了同义异型中的HOXD13突变,他目前在MPIMG工作,但该疾病的潜在分子机制仍然是个谜。

改变的分子具有不同的行为

为了研究HOXD13的尾部延伸如何影响该蛋白质的功能,该研究的两位主要作者之一Shaon Basu首先将不同长度的HOXD13分子与该功能所需的其他蛋白质混合在一起。修饰的蛋白质将结合伴侣从液滴上移开,尾巴越长,效果越明显。研究人员与柏林自由大学的同事合作,使用高分辨率显微镜在细胞中证明了这种行为。

但是,细胞冷凝物组成的改变会影响HOXD13的功能吗?易卜拉欣说:“我们检查了具有扩展HOXD13基因的小鼠的胚胎,该基因与人类患者的同义发育。” 在这些胚胎中,发育中的肢芽细胞中的凝结液滴与未经基因修饰的小鼠的组成不同。肢芽的指间细胞较少,通常占据手指之间的空间,然后消失。Basu说:“有可能用化学化合物改变突变冷凝物的组成,例如药物。” “我认为有一天我们可以通过修复疾病机制消除发病机理,这确实是一个令人着迷的机会。”

与其他疾病有关的机制

HOXD13并不是唯一具有分子尾部的蛋白质,该分子尾部会影响其在冷凝物中的行为及其功能。该研究的主要作者,计算生物学家Sebastian D. Mackowiak和Shaon Basu一起分析了另外1,500种具有分子尾巴的人类基因调节蛋白,并能够鉴定出七种具有不同化学特性的尾巴。大约300种基因调节蛋白(如HOXD13)的尾巴中有很高的丙氨酸含量。然后,研究人员改变了其中一些蛋白质的丙氨酸残基的数量,发现这种修饰导致了冷凝物组成的改变,并阻碍了该蛋白质在细胞中的功能。

这项工作对Hnisz和他的同事是一个胜利。微观学家首先描述了小细胞球形式的冷凝物,但直到最近,它们的功能意义还是受到许多人的怀疑。汉尼斯说:“ 冷凝物与疾病的发展直接相关的事实不再被否认。” “许多其他疾病也是由细胞凝液成分改变引起的,这是完全合理的。”

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